세포막 수용체에 의존하지 않고도 세포 안으로 들어가는 ‘지질-DNA 마이셀’이 개발되고 전달 원리가 밝혀져, 핵산 기반 치료제의 전달 효율을 높일 새로운 나노 전달 플랫폼 가능성이 제시됐다.
부산대학교(총장 최재원) 화학과 이상학 교수 연구팀은 국립부경대학교 및 한국기초과학지원연구원(KBSI) 연구팀과의 공동연구를 통해 지질 작용기를 도입한 핵산(지질-DNA)이 자가조립해 형성된 구형 DNA 마이셀(micelle)을 개발하고, 세포 내부 전달 메커니즘을 다각적으로 분석해 규명했다고 3일 밝혔다.
나노입자를 이용한 약물 전달 기술은 암 치료, 유전자 치료, 백신 등 다양한 바이오·의료 분야에서 핵심 기술로 주목받고 있다. 특히 핵산 기반 나노구조체는 생체적합성이 높고 구조적 설계가 용이하며, 다양한 기능성 물질을 도입할 수 있어 차세대 약물·유전자 전달체로 활용될 가능성이 크다.
그러나 핵산 기반 나노구조체가 실제 치료 효과를 나타내기 위해서는 세포막을 통과해 세포 내부로 안정적으로 전달돼야 하는데, 세포막은 외부 물질의 유입을 선택적으로 제한하는 장벽으로 작용해 전달 효율을 떨어뜨리는 주요 요인으로 지적돼 왔다.
지금까지 대부분의 나노입자는 세포막 수용체에 의존하는 엔도사이토시스(endocytosis) 과정을 통해 세포 내부로 유입되는 것으로 알려져 있지만, 이 방식은 수용체 발현 수준과 세포 종류에 따라 전달 효율이 제한될 수 있다는 한계를 갖는다. 이에 수용체에 의존하지 않고 세포막과 직접 상호작용해 내부로 전달될 수 있는 새로운 핵산 기반 나노구조체 개발과 그 전달 메커니즘 규명이 필요하다는 요구가 이어지고 있다.
연구팀은 DNA 마이셀을 개발하고, 구조적 특성과 세포막 상호작용을 정밀하게 확인하기 위해 분자동역학 시뮬레이션과 인공지질막 모델을 활용했다. 그 결과 지질-DNA가 지질 이중층과 직접 상호작용하면서 세포막 내부로 삽입되고, 이 과정에서 세포막의 곡률이 형성됨을 확인했다.
연구팀은 이러한 막 곡률 형성이 세포막의 함입을 유도해 엔도좀(endosome)* 구조를 형성하고, 이를 통해 DNA 마이셀이 세포 내부로 전달되는 경로로 이어진다는 메커니즘을 제시했다. * 엔도좀(endosome): 세포가 물질을 세포막으로부터 안쪽으로 들여오는 과정(엔도사이토시스)에서 형성되는 막(지질 이중층)으로 둘러싸인 소포성 세포내 구획. 해당 전달 과정은 살아있는 세포에서도 형광 이미징과 전자현미경 분석을 통해 확인됐다. 특히 다양한 엔도사이토시스 경로를 억제한 조건에서도 DNA 마이셀의 세포 내 유입이 유지되는 것이 관찰되면서, DNA 마이셀이 특정 수용체 발현에 좌우되는 전달 방식과 달리 세포막과의 직접적인 상호작용을 기반으로 내부화될 수 있는 핵산 기반 전달 플랫폼임을 뒷받침했다. 연구팀은 이번 성과가 핵산 기반 나노구조체 전달에서 오랫동안 장애 요인으로 작용해 온 ‘세포막 장벽’ 문제를 새로운 관점에서 설명하고, 수용체 의존적 전달 방식의 한계를 보완할 수 있는 설계 전략이라고 설명했다. 이번 연구를 통해 제시된 전달 메커니즘에 대한 이해는 핵산 기반 치료제의 세포 내 전달 효율을 높이고, 치료 효과의 변동성을 줄이는 기반이 될 것으로 기대된다. DNA 및 RNA 기반 유전자 치료제, 항암 치료제, 백신 등 다양한 치료 물질을 안정적으로 세포 내부로 전달할 수 있는 핵산 기반 나노 전달 플랫폼으로의 확장 가능성도 크다. 핵산 나노기술과 생체막 상호작용에 대한 기초 과학적 이해를 확장함으로써 정밀의학 및 차세대 치료 기술 개발에 기여할 것으로 전망된다.
이번 연구는 공동 교신저자인 부산대 이상학 교수, 국립부경대 곽민석 교수, 한국기초과학지원연구원(KBSI) 허양훈 박사 연구팀의 협업으로, 부산대 미래지구환경연구소 김해주 박사후연구원이 제1저자로 수행했다. 특히, 교육부 램프 사업 지원과 KBSI의 Bio-HVEM, Cryo-EM 등 대형연구장비 공동활용 기반 중개연구 지원을 함께 받았다.
해당 연구 성과는 국제 학술지 『ACS Nano』 온라인판 2월 19일자에 게재됐다.
- 논문 제목: Receptor-Free Cellular Internalization of DNA Micelles Driven by Membrane Interaction (막 상호작용에 의해 유도되는 DNA 마이셀의 수용체 비의존적 세포 내 유입) - 논문 링크: https://doi.org/10.1021/acsnano.5c16539
출처: [BRIC Bio통신원] 수용체 없이도 세포 안으로…지질-DNA 마이셀 개발·전달 원리 규명, https://www.ibric.org/s.do?mkIIWRwCHX
(그림) 연구팀은 지질이 도입된 DNA가 스스로 조립돼 형성되는 DNA 마이셀을 개발했다. 이러한 지질-DNA 기반 마이셀은 세포막과 직접 상호작용하는 특성을 지니며, 별도의 수용체에 의존하지 않고 세포 안으로 유입될 수 있음을 확인했다. 이는 기존의 수용체 의존적 전달 방식과 차별화되는 전달 메커니즘으로, 핵산 기반 치료제의 효율을 높일 수 있는 차세대 약물 전달 전략으로 기대된다. [사진=부산대학교]
| 
