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- JNK-Z형 핵산-ZBP1 축 규명, 알코올성 간질환의 새로운 표적 치료 전략 제시 -

서울대 카르키 교수, 장연서 연구원, 배호은 연구원

❒ 연구 요약

연구 필요성

알코올성 간질환은 세계적으로 높은 유병률을 보이는 대표적인 간질환으로, 지방간에서 시작해 간염, 간경변 및 간부전으로 진행되며 인류의 건강을 위협하고 있다. 기존 연구들은 주로 알코올 대사산물에 의한 직접적인 간세포 손상에 집중해 왔으나, 최근 학계는 체내 면역 반응이 간 손상을 가속화하고 만성화를 유도하는 핵심 기전으로 주목하고 있다.

특히 감염 등으로 인해 면역 체계가 활성화된 환경에서 음주가 병행될 경우 간 손상이 심화되는 현상이 보고되어 왔으나, 이를 매개하는 구체적인 분자적 기전은 밝혀지지 않았다. 현재 알코올성 간질환의 치료가 금주 외에 뚜렷한 대안이 없는 실정임을 고려할 때, 질환의 진행을 결정짓는 핵심 면역 분자를 특정하고 작용 기전을 규명하는 일은 새로운 표적 치료 전략을 제시하는 데 필수적이다.

연구성과/기대효과

서울대학교 생명과학부 라젠드라 카르키 교수 연구팀은 울산과학기술원 이상준 교수팀 및 호주국립대학교 시밍만 교수팀과의 공동연구를 통해, 알코올성 간질환을 유도하는 핵심적인 선천면역 센서인 ‘ZBP1’의 역할을 규명했다. 연구 결과, 알코올 섭취는 체내 감염 및 염증 신호와 통합적으로 작용하여 ZBP1을 활성화하며, 파이롭토시스(Pyroptosis), 아폽토시스(Apoptosis), 네크롭토시스(Necroptosis) 등 다양한 형태의 염증성 세포사멸(PANoptosis)을 동시다발적으로 유도하여 간 손상을 일으킨다는 사실을 확인했다. 이는 감염이나 만성 염증이 동반된 상황에서 음주가 치명적인 간 손상을 유발하는지를 과학적으로 설명한다.

특히 ‘알코올-인터페론-JNK-Z-RNA-ZBP1’ 경로를 제시함으로써, 알코올과 면역 신호가 결합하여 ZBP1의 리간드인 Z-RNA가 축적되는 분자적인 연결 경로를 밝혔다. 알코올과 인터페론 신호가 JNK 신호 전달을 통해 비정상적인 Z-RNA 형성을 유도하고, 이것이 ZBP1 중심의 면역 반응으로 이어진다는 사실을 기전적으로 입증했다. 이러한 성과는 향후 알코올성 간질환의 병리 진단 마커로 활용될 수 있을 뿐만 아니라, ZBP1 및 관련 신호 경로를 타깃으로 하는 신약 개발의 토대가 될 것으로 기대된다.

연구 추진 배경, 성과, 기대효과 등

알코올 섭취는 신체 및 정신 건강을 악화시켜며, 단기적·장기적으로 광범위한 영향을 미친다. 다양한 숙주 인자와 환경적 요인이 알코올 관련 질환에 기여하는 것으로 알려져 있으나, 알코올로 인해 발생하는 독성 신호를 감지하는 선천면역센서는 충분히 밝혀지지 않았다. 본 연구에서는 알코올이 인터페론 신호와 함께 작용하여 인간과 마우스 모두에서 염증성 세포사멸, 사이토카인 방출 및 간 손상을 유도한다는 사실을 입증했다. 또한 ZBP1이 에탄올과 인터페론 자극을 인식하여, 파이롭토시스, 아폽토시스, 네크롭토시스를 매개하는 핵심 선천면역센서임을 규명했다. 인터페론은 ZBP1 발현을 증가시키는 반면, 에탄올은 ADAR1효소의 발현을 억제했다. 이와 함께 인터페론과 에탄올은 JNK 신호를 활성화하여 Z-RNA 형성을 촉진하고, 이를 통해 ZBP1을 활성화하였다. 결과적으로, 알코올과 인터페론은 ZBP1 의존적 염증성 세포 사멸과 간 병변을 유도하는 핵심 축으로 작용하며, 이는 알코올 관련 질환의 병인 이해를 확장하고 새로운 치료 표적을 제시한다.

 ❒ 본문

연구내용

❒ 알코올과 면역 신호의 결합이 부르는 치명적인 간 손상

체내에 염증이 존재하거나 감염 질환을 앓고 있는 상태에서의 음주는 평소보다 치명적인 간 손상을 유발하는 것으로 알려져 있다. 이는 의료계의 오랜 정설이었으나, 그 구체적인 분자적 기전은 명확히 밝혀지지 않았다.

최근 서울대학교 연구팀은 국제학술지 ‘사이언스 어드밴스(Science Advances)’에 게재된 연구를 통해 핵심 면역 센서 ‘ZBP1(Z-DNA Binding Protein 1)’을 규명하고, 알코올성 간질환을 악화시키는 구체적인 분자경로를 확립했다.

연구팀은 알코올 또는 감염 신호 단독 노출보다 두 요인이 병용될 때 알코올성 세포사멸 반응과 알코올성 간질환의 진행이 현저히 증가하는 것을 확인했다. 특히 실제 알코올성 간질환 환자의 간 조직에서도 인터페론(IFN) 관련 유전자 발현이 유의하게 증가해 있음을 확인함으로써, 면역 활성 환경에서의 음주가 간 병리를 촉진한다는 근거를 제시했다.

❒ 알코올성 간 손상의 핵심 분자, ZBP1 특정

ZBP1은 세포 내 비정상적인 ‘Z형 핵산(Z-NA)’을 감지하여 염증성 다중 세포사멸(PANoptosis)을 유도하는 선천면역 센서다. 연구팀은 인터페론에 의해 유도되는 인터페론 자극 유전자(ISGs)를 체계적으로 분석하여 ZBP1이 알코올성 간 손상의 핵심 분자임을 규명하였다.

실제로, ZBP1 결손 마우스에서 알코올성 간질환의 전형적인 조직 병변(지방 변성, 세포 풍선화 등)이 크게 억제되었으며, 혈청 내 간 손상 지표(ALT)와 전염증성 사이토카인(IL-1β) 수치 역시 유의하게 감소했다. 또한, 파이롭토시스, 아폽토시스, 네크롭토시스 등 다양한 알코올성 세포사멸 경로의 활성화가 동시에 억제되었다. 이를 통해 ZBP1이 알코올성 세포사멸 및 간 손상을 결정짓는 상위 조절자임을 입증했다.

❒ ‘JNK-Z형 핵산-ZBP1’ 축 및 ADAR1 조절 기전 규명

더 나아가 연구팀은 알코올과 인터페론에 의해 Z-NA가 세포 내에 비정상적으로 축적되는 분자 기전을 규명했다. 흥미롭게도 알코올은 Z-RNA의 생성을 촉진하는 동시에, 이를 억제하는 조절 기전을 무력화하는 작용을 보였다.

먼저 알코올은 RNA를 편집하여 Z형 핵산의 축적을 억제하는 효소인 ADAR1의 발현을 번역 후 단계(Post-translational)에서 저해하는 것으로 나타났다. 즉, ‘억제 기전’을 약화시켜 비정상적인 축적을 유도하는 것이다.

반면, 알코올과 인터페론은 세포 내 스트레스 신호 전달 경로인 JNK를 강하게 활성화한다. 이는 LINE-1 계열의 역전사 트랜스포존 및 인터페론 자극 유전자(ISGs) 전사체의 발현을 증가시켜 Z-RNA 생성을 촉진하는 것으로 확인되었다.

실제로 JNK 신호를 억제하자 Z-RNA 축적 및 알코올성 세포사멸은 감소했다. 그러나, ZBP1 결손 세포에서는 추가적인 세포사멸 억제 효과가 나타나지 않았다. 이는 ‘JNK-Z-RNA-ZBP1’이 동일 경로에서 작동하여 간 손상을 일으키는 주요한 분자 축임을 시사한다.

❒ 알코올성 간질환의 새로운 표적 치료 전략의 가능성 제시

요약하면 본 연구는 ▲알코올과 인터페론의 병용이 JNK 신호를 통해 Z형 핵산 형성을 촉진하고 ▲축적된 Z형 핵산을 ZBP1이 감지하며 ▲다중 염증성 세포사멸 경로가 활성화되어 간 손상이 이루어진다는 기전적인 모델을 제시한다.

알코올성 간질환은 전 세계적으로 높은 유병률을 보이지만 현재 ‘금주’ 외에 뚜렷한 치료법이 없는 실정이다. 이에 서울대학교 생명과학부 라젠드라 카르키 교수는 “질환의 진행을 결정짓는 핵심적인 분자 기전을 규명한 이번 연구는 알코올성 간질환에 대한 새로운 표적 치료 전략 및 진단 마커 개발의 중요한 기반이 될 것으로 기대된다.”고 말했다.

연구결과

논문 제목 및 저자 (Science Advances, in press)

  감기나 독감에 걸려 몸속에 염증이 생긴 상태에서 술을 마시면 평소보다 간이 훨씬 더 심하게 망가지는 원인이 새롭게 밝혀졌다. 알코올과 인터페론 같은 염증 신호가 함께 작용할 때 특정 면역 단백질(ZBP1)이 활성화되어 간세포의 손상과 세포사멸을 유도하는 것으로 나타났다. 알코올성 간질환의 발생 및 악화 원리를 새롭게 제시함으로써, 향후 질환 예측과 치료 전략 개발에 중요한 새로운 표적을 제시한다.

그림 설명. 알코올과 인터페론이 ZBP1을 통해 염증성 세포사멸을 유도하는 과정을 나타낸 모식도.

바이러스 감염이나 면역 반응으로 인터페론이 분비된 상황에서 알코올이 함께 존재할 경우, JNK 신호 경로가 활성화되어 세포 내 Z-RNA 형성이 증가한다. 동시에 알코올은 Z-RNA를 조절하는 ADAR1 단백질의 발현을 억제하여 Z-RNA 축적을 촉진한다. 축적된 Z-RNA는 선천면역센서인 ZBP1에 의해 인식되어 염증성 세포사멸을 유도한다. [사진=서울대학교]

용어설명

1. 알코올 (Alcohol): 알코올은 중추신경계를 억제하는 작용을 하는 물질로, 전 세계적으로 가장 널리 소비되는 향정신성 물질 중 하나다. 과도하거나 장기적인 음주는 간 손상과 염증을 유발해 알코올성 간질환을 비롯한 다양한 만성 질환의 위험을 높인다.

2. 알코올성 간질환 (Alcoholic liver disease, ALD): 장기간 과도한 음주로 인해 간에 염증과 손상이 반복되면서 발생하는 질환이다. 초기에는 지방간으로 시작하지만, 지속될 경우 알코올성 간염과 간경변으로 진행해 간 기능 저하와 사망 위험을 높일 수 있다.

3. 선천면역 센서 (Innate Immune Sensors): 세포 내외에서 침입한 병원체나 손상 신호를 빠르게 인식하는 단백질 수용체들이다. 이들은 감지된 신호를 바탕으로 염증 반응과 세포사멸 등을 유도해 초기 면역 방어를 시작하고, 이후 적응면역 반응을 조절하는 역할을 한다.

4. 인터페론 (Interferon): 인터페론은 바이러스 감염 시 세포가 분비하는 대표적인 항바이러스 면역 신호 단백질이다. 감염된 세포 주변에 경고 신호를 보내 바이러스 증식을 억제하고, 다양한 면역세포를 활성화해 방어 반응을 강화한다. 인터페론은 바이러스 감염뿐 아니라 강한 염증 반응이 있을 때도 분비될 수 있다.

5. 인터페론 자극 유전자 (Interferon-stimulated genes, ISGs): ISGs는 인터페론 신호에 의해 발현이 증가하는 유전자들로, 바이러스 감염에 대한 방어 반응을 수행하는 다양한 단백질을 만든다. 이들 유전자는 항바이러스 작용뿐 아니라 염증 반응과 세포사멸 조절에도 관여하며, 일부 전사체는 비정상적인 RNA 구조(Z-RNA 등)를 형성할 수 있다.

6. ZBP1 (Z-DNA binding protein 1): ZBP1은 세포 내에서 비정상적인 핵산 구조(Z-RNA 등)를 감지하는 선천면역센서 단백질이다. 활성화되면 염증성 세포사멸과 면역 신호를 유도해 감염이나 조직 손상에 대한 방어 반응을 촉진한다.

7. Z-RNA (Z-form RNA): Z-RNA는 일반적인 RNA 구조와 달리 왼손형(Z형) 구조를 가지는 비정상적인 RNA 형태로, 세포 내 스트레스나 인터페론 신호 등에 의해 형성될 수 있다. 이러한 Z-RNA는 선천면역 센서인 ZBP1에 의해 감지되어 염증 반응과 세포사멸을 유도한다.

8. ADAR1 (Adenosine deaminase acting on RNA 1): ADAR1은 이중가닥 RNA를 편집하여 비정상적인 RNA 구조가 면역 시스템에 의해 인식되지 않도록 조절하는 단백질이다. 이를 통해 과도한 면역 반응과 세포사멸을 억제하는 역할을 한다. ADAR1 기능이 저하되면 Z-RNA가 축적되어 면역 센서가 활성화될 수 있다.

출처: [BRIC Bio통신원] “몸 안 좋을 때 술 마시면 왜 더 위험할까?” 염증 상황에서의 알코올성 간 손상 기전 규명,