- 생존 가능한 중증 CHD8 자폐 생쥐 모델 세계 최초 개발 - - 유전자 변이가 강해지면 자폐증의 남녀 증상 차이 사라져 -
자폐증은 여성이 남성보다 상대적으로 영향을 덜 받는 것으로 알려져 있다. 마치 일정 수준의 충격을 흡수하는 보호막이 있는 것처럼, 같은 유전자 변이에도 여성에게서는 증상이 가볍거나 잘 나타나지 않는 경우가 있다. 하지만 견고한 방패도 강한 포격 앞에서는 무력화되듯, 여성을 자폐증으로부터 지켜주던 이 ‘성별 보호막’도 강력한 유전자 변이 앞에서는 효력을 잃는다는 연구 결과가 나왔다.
기초과학연구원(IBS, 원장 직무대행 김영덕) 시냅스 뇌질환 연구단 김은준 연구단장(KAIST 생명과학과 석좌교수)과 연세대학교 의과대학 이은이 조교수 공동연구팀은 자폐증의 핵심 원인 유전자 중 하나인 ‘CHD8’의 생존 가능한 중증 변이 생쥐 모델을 세계 최초로 개발했다. 연구팀은 이 모델을 통해 유전자 변이가 강해지면 자폐증의 남녀 간 증상 차이가 줄어든다는 사실을 처음으로 밝혀냈다.
자폐 스펙트럼 장애는 사회적 상호작용의 어려움과 반복 행동을 주요 증상으로 하는 신경 발달 장애로, 전 세계 인구의 약 3.2%(31명 중 1명)가 겪는 것으로 알려져 있다. 특히 남성 환자가 여성보다 약 4배 많은 뚜렷한 성별 차이를 보이지만, 그 원인은 아직 충분히 규명되지 않았다.
CHD8 유전자는 DNA 구조를 조절해 여러 유전자의 발현을 이끄는 일종의 ‘유전자 지휘자’ 역할을 하며, 자폐 스펙트럼 장애를 비롯한 신경 발달 장애의 주요 원인 유전자로 꼽힌다. 기존 연구들은 부모에게서 하나씩 물려받은 한 쌍의 CHD8 중 한쪽에만 변이가 있는 ‘이형접합*’ 생쥐 모델을 주로 활용해왔다. 그러나 이 모델은 자폐 관련 증상이 매우 약하게 나타나 발병 원리를 자세히 밝히는 데 한계가 있었다. 반면 두 유전자 모두에 변이가 있는 ‘동형접합*’ 생쥐는 배아 단계에서 사망해 종전 방식으로는 연구 자체가 불가능했다. *이형접합(Heterozygous) : 부모에게서 하나씩 물려받은 한 쌍의 유전자 중 한쪽에만 변이가 있는 상태 *동형접합(Homozygous) : 부모에게서 하나씩 물려받은 한 쌍의 유전자 양쪽 모두에 변이가 있는 상태
연구팀은 유전적 배경이 다른 생쥐를 교배하는 방식으로, 그동안 생존이 어려웠던 동형접합 CHD8 변이 생쥐 모델(Chd8N2373K/N2373K)을 확보하는 데 성공했다. 연구팀은 이 모델을 이형접합 변이 생쥐와 비교하며, 뇌 발달 단계와 부위에 따른 뇌 부피, 뇌혈류량, 신경세포 활동, 신경세포 간 신호 전달, 유전자 발현 양상 등을 체계적으로 분석했다. 아울러 전사체 분석*을 통해 시냅스 기능*, RNA 스플라이싱*, 미토콘드리아 활성* 관련 유전자들이 남녀 간 자폐 취약성과 보호 효과 차이에 관여한다는 사실을 확인했다. *전사체 분석 : 세포나 조직에서 발현되는 전체 유전자(RNA) 양상을 분석해 어떤 유전자가 얼마나 활성화되어 있는지 살펴보는 방법 *시냅스 기능 : 신경세포들이 서로 신호를 주고받는 연결 부위인 시냅스가 정보를 전달하고 처리하는 기능 *RNA 스플라이싱 : 유전 정보가 담긴 RNA를 세포가 실제로 사용할 수 있는 형태로 잘라내고 이어 붙이는 과정 *미토콘드리아 활성 : 세포 내 에너지 생산 기관인 미토콘드리아가 에너지를 만들고 공급하는 활동 정도
이형접합 변이 생쥐 모델에서는 자폐 관련 행동 이상이 주로 수컷에서만 나타났지만, 새롭게 개발한 동형접합 변이 생쥐에서는 암수 모두에서 뚜렷한 증상이 확인됐다. 즉, CHD8 유전자 변이가 강할수록 암컷에서 상대적으로 나타나던 보호 효과가 무력화되어, 남녀 간 증상 차이가 사라진 것이다. 이는 자폐증의 성별 차이가 유전자 변이의 강도와 밀접하게 관련되어 있음을 처음으로 입증한 것으로, 향후 자폐증 연구에서 중증도와 성별을 함께 고려하는 새로운 연구 틀을 제시했다.
김은준 단장은 “이번 연구는 생존 가능한 동형접합 CHD8 변이 생쥐 모델을 통해 중증 자폐의 발병 원리를 뇌 회로 및 유전자 수준에서 입체적으로 규명한 것”이라며, “자폐증의 성별 차이가 유전자 변이 강도에 따라 달라진다는 사실을 최초로 증명함으로써, 향후 성별 및 중증도를 고려한 맞춤형 자폐 치료제 개발에 중요한 기반을 마련했다.”고 밝혔다.
이번 연구 결과는 국제학술지 ‘분자정신의학(Molecular Psychiatry)’에 5월 9일 온라인 게재됐다.
연구추가설명
논문/저널/저자 Homozygous CHD8 mutation intensifies ASD phenotypes and attenuates sex differences / Molecular Psychiatry (2026) Jinkyeong Kim(IBS/KAIST)*, Seungjoon Lee(IBS/KAIST)*, Eunkyu Hwang(연세대)*, Hwajin Jung, Chanhee Lee, Sang-Han Choi, Sooyeon Lee, Seongbin Kim, Heera Moon, Jisoo Kim, Gina Lee, Yong Gyu Kim, Soogeun Shin, Hyojin Kang, Se Jin Kim, Heon Yung Gee, Seong-Gi Kim, Eunee Lee(연세대), and Eunjoon Kim(IBS/KAIST) (* contributed equally)
연구내용 보충설명 - 본 연구는 CHD8 돌연변이 강도에 따라 성별간 드러나던 자폐 표현형의 차이가 어떻게 변화하는지 행동학적, 뇌 부피, 뇌 혈류량, 시냅스, 전사체 등 다양한 측면에서 분석하였다. - '여성 보호 효과(Female Protective Effect)' 가설은 여성이 같은 유전적 변이를 가져도 증상이 발현되려면 더 높은 수준의 유전적 손상이 누적되어야 한다는 개념이 핵심으로, 자폐 분야에서 나타나는 성별 불균형을 설명하기 위해 논의되어 왔으나 매커니즘이 제대로 규명되지 못했다. 본 연구는 여성 보호 효과 가설에 동물 모델 기반의 직접적인 신경생물학적 근거를 제시하였다. - 유전적 배경을 혼합하는 새로운 방식(C57BL6/J × 129/Sv 교잡종 배경)을 활용하여, 생존 가능한 동형접합 CHD8 변이(Chd8N2373K/N2373K) 생쥐 모델을 세계 최초로 개발했다. - 동형접합 변이 생쥐에서 뇌 부피 증가와 뇌혈류 감소가 동시에 나타난 점에서, CHD8 변이가 뇌의 물리적 성장과 실제 기능적 활성을 별개의 경로로 조절할 수 있음을 시사한다. - 이형접합 변이 생쥐와의 직접 비교 전사체 분석을 통해 시냅스 기능, RNA 스플라이싱, 미토콘드리아 활성 관련 유전자들이 성별 취약성 및 보호 효과의 차이에 관여함을 규명했다. - 전사체 분석을 통해 ‘여성 보호 효과’가 발달 과정에서 어떻게 변화하는지 타임라인을 유추해 볼 수 있었다. 생후 25일 암컷에서는 시냅스 관련 유전자들이 활성화되어 CHD8 변이의 영향을 스스로 상쇄하는 '보호 효과'가 작동했지만, 생후 56일 성체가 되면 이 보호적 발현이 사라지고 오히려 하향 조절로 전환되었다.
연구 이야기
[연구 과정] 본 연구는 정화진 박사님의 선행연구 CHD8 N2373K 마우스 모델에서 나타났던 자폐 표현형의 성별간 차이에서 시작되었습니다. 돌연변이를 강화시켜 생존 가능한 모델 생성을 위해 유전적 배경을 혼합하였고, 그에 따라 성별간·돌연변이간 비교 분석이 가능하였습니다.
[어려웠던 점] CHD8은 자폐 유발 유전자로서 널리 알려져 있지만, 마우스 모델에서는 비교적 표현형이 약하게 나타나는 경향이 있습니다. 동형접합 변이 생쥐에서 표현형이 강화된 측면은 보였지만, 통계적으로 두 가지 변인(성별 x 유전자형)이 있는 상황에서 유의미함을 설득력 있게 나타내기 어려웠습니다. 다만 한 성별 내에서 유전자형에 따라 표현형이 유의미하게 변화하는 것은 확실하게 확인하여 비교할 수 있었습니다. 또한 성별·유전자형·나이 등의 변인으로 인해 실험해야 할 양이 다소 방대했는데, 많은 공동 연구자분들의 도움으로 좋은 데이터를 얻을 수 있었습니다.
[성과 차별점] 이번 연구는 생존가능한 CHD8 동형접합 변이 마우스 모델의 표현형을 최초로 보고하였습니다. 동시에 유전자 변이의 강도를 직접 조절한 동물 모델을 통해, 변이가 약할 때는 암컷이 보호되고 변이가 강해지면 그 보호 효과가 무너진다는 사실을 행동, 뇌 구조, 혈류, 신경 발화, 전사체 등 다층적 수준에서 입증하였습니다. 여성 보호 효과 가설에 동물 모델 기반 직접적인 신경생물학적 근거를 제시하였습니다.
[향후 연구계획] 전사체 분석에서 나타났던 시냅스 기능, RNA 스플라이싱, 미토콘드리아 활성 관련 유전자들이 실제로 행동·뇌 발달·혈류·신경 발화 등 다양한 표현형 변화에 어떻게 기여하는지 인과관계를 규명하려고 합니다. 특히 각 경로가 각각 자폐 관련 증상 및 성별 차이에 어떻게 연관되어 있는지 검증함으로써 자폐에서의 성별 차이 매커니즘 규명에 있어 더 나아갈 생각입니다.
[그림] 자폐증의 성별 차이와 유전적 심각성에 따른 기전 연구 1. 자폐증 진단의 성별 불균형: 자폐증은 남성에게서 훨씬 더 높은 빈도로 진단되는 특징을 보임. 2. 연구진은 유전적 결함의 정도(심각성)를 달리한 CHD8 돌연변이 마우스 모델을 사용하여 성별에 따른 차이를 분석함. 3. 유전적 변화에 따른 주요 결과: 경미한 유전 변화 시 수컷 마우스는 자폐 유사 행동을 보이지만, 여성 마우스는 여성 보호 효과와 일시적 완충 장치를 통해 돌연변이의 영향을 완충하고 정상적인 상태를 유지함. 심각한 유전 변화 시, 유전 변이가 커지면 여성의 보호 기전이 한계에 도달하여 방어막이 깨지게 되며, 결과적으로 여성 마우스 또한 심각한 자폐 증상을 나타냄. 4. 향후 연구 방향 및 시사점: 진단과 치료에 있어 생물학적 성별과 유전적 심각성을 동시에 고려해야 하며, 유전적 위험 인자와 보호 기전 사이의 생물학적 균형을 이해함으로써 정밀한 표적 치료법 개발이 필요함. [사진=기초과학연구원]
출처: [BRIC Bio통신원] 강력한 유전자 돌연변이, 자폐증의 '성별 방패'를 뚫다,
| 
