- 한국기초과학지원연구원-가톨릭대 공동연구팀, 단백질 이동 경로 조절 원리 세계 최초 발견
KBSI 이가은 박사후연구원, 남수빈 학생 연구원, 가톨릭대 조용연 교수, KBSI 방글 선임연구원, 이철중 책임연구원
암세포가 생존을 위해 활용하는 ‘세포 재활용 시스템(자가포식)*’을 조절하는 핵심 단백질 이동 메커니즘이 국내 연구진에 의해 밝혀졌다. 연구진은 특정 단백질의 인산화* 여부에 따라 세포 내 이동 경로가 자가포식과 엑소좀* 분비 경로로 나뉘며, 이 과정이 흑색종* 성장과 생존에 영향을 미친다는 사실을 확인했다. 이번 연구는 자가포식 의존성 암의 새로운 치료 전략 개발에 기여할 것으로 기대된다.
한국기초과학지원연구원(원장 직무대행 황금숙, 이하 KBSI)은 표적치료기술연구단 이철중 박사 연구팀이 가톨릭대학교(총장 최준규, 이하 가톨릭대) 조용연 교수 연구팀과의 공동연구를 통해, 단백질 인산화가 세포 내 단백질 이동 경로를 조절해 자가포식과 암세포의 생존 전략을 조절하는 새로운 메커니즘을 규명했다고 21일 밝혔다.
공동 연구팀은 단백질 인산화 효소인 RPS6KA3(RSK2)*가 자가포식 단백질(DNA damage regulated autophagy modulator 2, DRAM2)*을 특정 위치(Ser263)에서 인산화하면 DRAM2가 리소좀*으로 이동해 자가포식이 활성화된다는 사실을 확인했다. 이 과정이 흑색종 성장 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다.
반대로 인산화가 차단되면 DRAM2는 리소좀 대신 세포막 주변으로 이동했다. 이 경우 자가포식은 감소하고 엑소좀 분비는 증가했으며, 흑색종 성장 또한 크게 억제되는 것으로 나타났다.
자가포식은 세포 내부의 손상된 단백질이나 노폐물을 분해·재활용하는 과정으로, 최근 암세포가 생존 스트레스를 견디는 주요 기전으로 알려져 있다. 특히 흑색종과 같은 난치성 암은 자가포식을 이용해 항암치료 스트레스를 견디는 특성이 있어, 자가포식 조절 기전은 새로운 항암치료 표적으로 주목받고 있다.
기존에는 DRAM2 단백질이 자가포식에 관여한다는 사실만 알려져 있었으며, DRAM2가 어떤 원리로 세포 내에서 이동하고 기능이 조절되는지는 밝혀지지 않았다. 이번 연구에서는 RPS6KA3(RSK2)가 DRAM2를 특정 위치(Ser263)에서 인산화해 DRAM2의 리소좀 이동과 자가포식 활성화를 조절한다는 사실을 세계 최초로 규명했다. 특히 연구팀은 DRAM2의 인산화 여부에 따라 단백질 이동 경로가 ‘자가포식 경로’와 ‘엑소좀 분비 경로’로 구분된다는 사실을 확인했다. 이는 세포 내 단백질 이동 경로 조절이 암세포의 생존 전략을 결정하는 중요한 메커니즘임을 보여준다.
연구팀은 면역침강-질량분석(IP-MS/MS)*, 인산화 분석(Phos-tag assay), 공초점 현미경(confocal microscopy), 면역전자현미경(immuno-EM), 엑소좀 분석(NTA)* 등 다양한 첨단 분석기술을 활용해 DRAM2 단백질의 세포 내 이동 경로를 추적했다.
특히 KBSI의 고분해능 질량분석 기반 단백질 간 상호작용체 분석기술을 통해 RPS6KA3(RSK2)가 DRAM2를 직접 인산화한다는 사실을 규명했다. 또한, 전자현미경 분석을 통해 인산화가 차단된 DRAM2가 리소좀 대신 세포막 주변에 축적되는 현상을 확인했다. 동물실험 결과, 인산화가 차단된 DRAM2 변이체를 발현한 흑색종 세포는 종양 성장 능력이 크게 감소하는 것으로 나타났다.
이번 연구는 자가포식 조절 메커니즘과 암세포 생존 전략의 연관성을 분자 수준에서 규명한 사례로, 향후 자가포식 기반 항암치료 전략 개발에 새로운 가능성을 제시했다. 이번 연구에서 KBSI 이철중 박사 연구팀은 자가포식 조절 기전 규명, 질량분석 기반 단백질 상호작용 분석, 단백질 이동경로 분석 및 동물실험을 수행했으며, 가톨릭대 조용연 교수 연구팀은 흑색종 모델 구축 및 암세포 기능 분석 연구를 수행했다. 또한 KBSI 바이오이미징중개연구유닛과 약물전달연구유닛이 공동 참여해 초고해상도 세포영상 분석과 엑소좀 분석을 지원했다.
KBSI 이철중 박사는 “이번 연구는 단백질의 세포 내 이동(trafficking) 조절이 자가포식 활성과 암세포 생존을 결정한다는 새로운 메커니즘을 규명한 연구”라며 “향후 흑색종을 포함한 자가포식 의존성 암의 치료 전략 개발에 새로운 방향을 제시할 것으로 기대한다”고 밝혔다. 또한 “이번에 규명한 RSK2-DRAM2 신호전달 경로를 기반으로 새로운 자가포식 표적 항암치료 전략 개발 연구를 이어갈 계획”이라고 밝혔다.
본 연구는 KBSI 기본사업(엑소좀 분석기술 연구사업, 간질환 치료 연구사업)과 과학기술정보통신부·한국연구재단의 우수신진연구사업 및 중견연구사업의 지원을 받아 수행되었으며, 연구결과는 자가포식 분야 국제학술지 Autophagy誌에 5월 3일 온라인으로 게재되었다.
* 논문명: RPS6KA3/RSK2-mediated phosphorylation of DRAM2 promotes lysosomal targeting and autophagic flux in melanoma / 제1저자: KBSI 이가은·남수빈(공동제1저자), 가톨릭대 조용연(공동교신저자), KBSI 방글·이철중(공동교신저자(IF=14.3, JCR 상위 7.84%)
사진 1. DRAM2 인산화에 따른 세포 내 이동 변화 정상 DRAM2(WT)는 리소좀 및 자가포식소체로 이동하는 반면, 인산화가 차단된 DRAM2-S263A 변이체는 세포막 주변으로 재분포되는 현상이 공초점 현미경(A) 및 면역전자현미경(B) 분석에서 확인되었다. [사진=한국기초과학지원연구원]
사진 2. RSK2-DRAM2 신호전달에 의한 자가포식 및 흑색종 생존 조절 기존 모식도 RPS6KA3(RSK2)에 의해 인산화된 DRAM2는 리소좀으로 이동해 자가포식을 활성화하고 흑색종 세포 생존을 촉진한다. 반대로 DRAM2 인산화가 차단되면 세포막으로 이동이 증가하고 자가포식은 억제되며 엑소좀 분비가 증가한다. [사진=한국기초과학지원연구원]
용어 설명
1. 자가포식(Autophagy) : 세포 내부의 손상된 단백질이나 노폐물을 분해·재활용하는 과정이다. 세포 항상성을 유지하는 중요한 기능으로 알려져 있으며, 최근에는 암세포가 스트레스 환경에서 생존하는 데 활용하는 기전으로 주목받고 있다. 2. 단백질 인산화(Protein phosphorylation) : 단백질에 인산기가 붙어 단백질의 기능, 위치, 상호작용 등이 달라지는 현상이다. 세포 안에서 신호를 전달하고 단백질의 작동 방식을 조절하는 대표적인 생화학적 반응이다. 3. 엑소좀(Exosome) : 세포가 외부로 분비하는 나노 크기의 작은 소포체로, 단백질·RNA 등의 물질을 전달해 세포 간 신호전달에 관여한다. 최근에는 암 전이와 면역조절 등에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 4. 흑색종(Melanoma) : 멜라닌 색소를 만드는 세포에서 발생하는 피부암의 일종이다. 진행 속도가 빠르고 전이 가능성이 높아 난치성 암으로 분류되며, 자가포식을 활용해 생존 스트레스를 견디는 암종 중 하나로 연구되고 있다. 5. RPS6KA3(RSK2) :세포 성장, 생존, 스트레스 반응 등에 관여하는 단백질 인산화 효소이다. 6. DRAM2 : 자가포식 조절에 관여하는 막단백질이다. 기존에는 DRAM2가 자가포식과 관련이 있다는 사실만 알려져 있었으나, 이번 연구를 통해 DRAM2의 인산화 여부가 자가포식 활성과 엑소좀 분비 경로 조절에 중요한 역할을 한다는 사실이 확인됐다. 7. 리소좀(Lysosome) : 세포 안에서 노폐물과 손상된 물질을 분해하는 세포 소기관이다. 자가포식 과정에서는 분해 대상 물질이 리소좀으로 이동해 최종적으로 분해·재활용된다. 8. 면역침강-질량분석(IP-MS/MS) : 특정 단백질과 결합하는 단백질을 분리한 뒤, 질량분석으로 그 종류를 확인하는 분석기술이다. 9. 나노입자 추적 분석(NTA) : 나노미터 크기의 입자의 수와 크기 분포를 분석하는 기술이다.
해당 한빛사 논문 Autophagy, May 03 2026, | https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2667375
출처: [BRIC Bio통신원] 암 성장 조절하는 ‘자가포식 스위치’ 규명, | 
